Der legendäre Darsteller des italienisch-amerkanischen Inspektor Columbo schien ihm wie auf den Leib geschrieben: als Sohn einer jüdischen Polin und eines jüdischen Russen wuchs er im italienischen Viertel von New York auf. Sein charakteristischer Gesichtausdruck ein Auge immer etwas zugekniffen rührt von einem realen Handicap: Im Alter von drei Jahre verlor er aufgrund einer Krebserkrankung sein rechtes Auge.
1968 spielte er Inspektor Columbo zu ersten Mal, drei Jahre später wurde eine Serie daraus. Falk avancierte zum best bezahlten Seriendarsteller seiner Zeit. 1977 wurde er dem Sender zu teuer und erst 1989 ging Falk in eine zweite Serienrunde als Inspektor Columbo. Fast 70 Mal stand er in dieser Rolle vor der Kamera.
Ursprünglich bei der Finanzbehörde in Connecticut angestellt, wandte Peter Falk sich bald der Schauspielerei zu und wurde 1961 als bester Nebendarsteller in Untewelt (Murder Inc.) für den Oscar nominiert. Eine weitere Glanzrolle hatte er in John Cassavetes Film Ehemänner. In „Der Himmel über Berlin“ von Wim Wenders spielte er sich selbst.
In den letzten Jahren litt Peter Falk zunehmend unter Demenz und Alzheimer.
Am 23. Juni ist er im Alter von 83 Jahren in Beverly Hills gestorben.